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來自清華大學(xué)的研究人員報道稱，她們分離出了來自兔骨骼肌的Cav1.1復(fù)合物，并采用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)借助直接電子檢測和先進的圖像處理確定了它的結(jié)構(gòu)。獲得這一偽四聚體真核生物Cav通道與其輔助亞基的復(fù)合物的詳細結(jié)構(gòu)，為認識相關(guān)通道的功能和疾病機制提供了重要的框架。這一重要的研究成果發(fā)布在12月18日的《科學(xué)》(Science)雜志上。

清華大學(xué)的顏寧(Nieng Yan)教授是這篇論文的通訊作者。2007年作為普林斯頓大學(xué)博士的顏寧受聘于清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成為清華最年輕的教授、博士生導(dǎo)師。在回國的幾年間，顏寧教授研究組主要聚焦于膜蛋白、膽固醇代謝調(diào)控通路相關(guān)因子的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，在Science、Nature、Cell等雜志上發(fā)表多篇重要的論文，并榮獲了中國青年女科學(xué)家獎、HHMI國際青年科學(xué)家獎等獎勵。

電壓門控Ca2+(Cav)通道可響應(yīng)膜電位改變而激活，啟動Ca2+介導(dǎo)的細胞信號級聯(lián)反應(yīng)。L型高電壓激活Cav通道Cav1.1專門負責興奮收縮(E-C)偶聯(lián)，響應(yīng)膜電位變化導(dǎo)致骨骼肌收縮。動作電位誘導(dǎo)Cav1.1發(fā)生構(gòu)象改變可激活1型蘭尼堿受體(RyR1)，使得肌漿網(wǎng)釋放出Ca2+，隨后觸發(fā)肌肉收縮。

Cav1.1復(fù)合體由成孔亞基α1和輔助亞基α2δ、β及γ構(gòu)成，輔助亞基調(diào)控了Cav通道的膜運輸、電流動態(tài)和門控特性。由于與低鉀性周期性麻痹、心律失常和癲癇發(fā)作有關(guān)聯(lián)，Cav通道代表了重要的藥物靶點。巴噴丁類(gabapentinoid)藥物可直接靶向α2δ-1亞基來治療癲癇及神經(jīng)性疼痛等疾病。相比同源四聚體Kv通道，真核生物Cav和Nav通道的α1亞基是由一條單多肽鏈構(gòu)成，形成四個重復(fù)結(jié)構(gòu)域(I -IV)，每個結(jié)構(gòu)域含6個跨膜螺旋(S1 -S6)。然而由于Cav和Nav通道尺寸較大、偽對稱性和高度糖基化阻礙了利用X-射線晶體學(xué)來闡明結(jié)構(gòu)。

在這篇文章中研究人員報告稱利用融合谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)的β1a從兔骨骼肌膜上純化出了內(nèi)源性Cav1.1復(fù)合物，β1a是Cav1.1獨有的一個輔助亞基。采用單顆粒冷凍電鏡(cryo-EM)確定了它的結(jié)構(gòu)，分辨率達到4.2埃()。通過同源建模、剛體對接和從頭建模生成了結(jié)構(gòu)模型。她們通過分析孔道結(jié)構(gòu)域特征性的胞外環(huán)、獨特的序列模式，及質(zhì)譜分析交聯(lián)樣本，鑒別出了α1亞基4個同源重復(fù)結(jié)構(gòu)域。

作者指出，新研究揭示出了偽四聚體真核生物Cav通道與其輔助亞基的復(fù)合物的詳細結(jié)構(gòu)。盡管要在分子水平上了解離子選擇性和電壓門控還需要進一步提高分辨率，當前的結(jié)構(gòu)分析為了解相關(guān)Cav和Nav通道的功能和疾病機制提供了重要的框架。在復(fù)合物結(jié)構(gòu)中鑒別出的亞基間交界面為在分子水平上闡明輔助亞基對α1的調(diào)控奠定了基礎(chǔ)。